Menjelang Januari 329 SM Alexander memasuki tahun kelima kempen Asianya. Sudah,  dia telah memenangi beberapa kemenangan yang luar biasa   dan memerintah sebuah empayar yang terbentang dari Greece ke Iran.

Bahagian paling sukar dalam kempennya masih akan datang.

Mengejar penipu itu

Pada bulan April, selepas mengasaskan Alexandria yang lain, Alexander mengarak tenteranya menyeberangi Hindu Kush ke Bactria , sebuah wilayah yang terkenal dengan sejumlah besar penempatan yang berkuasa di tebing Oxus Sungai.

Dari wilayah inilah Bessus yang berpura-pura Parsi berharap untuk mengumpulkan tentera yang besar dan menghadapi pengejarnya. Baktrian bagaimanapun, berpendapat sebaliknya.

Daripada menentang, kota demi kota menyambut raja Macedonia dan tenteranya dengan tangan terbuka. Bessus terpaksa melarikan diri ke utara, menyeberangi Oxus ke Sogdia yang sebahagian besarnya tidak mesra. Alexander mengekalkan pengejarannya.

Usaha Bessus tidak lama lagi hilang semangat. Pada musim panas 329 SM, penipu Parsi telah dikhianati dan diserahkan kepada Alexander untuk hukuman mati yang kejam. Dia adalah panglima perang terakhir yang mencabar Alexander untuk merebut mahkota Parsi.

Hukuman Bessus.

‘Yang Paling Jauh’

Setelah menghancurkan Bessus, Alexander terus ke utara ke Sungai Jaxartes, hari ini Syr Darya. Di seberang sungai terletak tanah puak nomad dan padang rumput: apa yang dipanggil 'Scythians timur' atau Sacae. Ia di sinibahawa Alexander memutuskan untuk menandakan sempadan timur laut empayarnya.

Di garis pantai selatan Jaxartes dia mendirikan sebuah bandar baharu: Alexandria- Eschate  (Alexandria yang paling jauh). Tujuan utamanya adalah untuk mengekalkan pengawasan yang teguh terhadap sempadan baharu. Ia adalah satu kesilapan yang dahsyat.

Pemberontakan Sogdian

Kemarahan yang hebat meletus di kalangan orang asli Sogdian dan orang Scythian di utara. Selama beberapa dekad kedua-dua orang ini telah hidup secara harmoni berdampingan; kini penciptaan Alexander terhadap benteng bandar ini mengancam ikatan sejarah ini. Menghidupkan  Alexander, Sogdians dan Scythians bersatu untuk menjalankan perang gerila yang kejam menentang tenteranya.

Selama dua tahun penuh ia bergelora, menjejaskan kestabilan wilayah itu hingga ke terasnya dan terbukti sangat mahal untuk Alexander dan anak buahnya. Di mana raja Macedonia memenangi kemenangan yang menentukan, di tempat lain ajudannya mengalami kekalahan yang memalukan dan melemahkan semangat.

Pada penghujung 329 SM, 2,000 askar – terutamanya askar upahan Yunani – telah terjebak ke dalam perangkap dan dimusnahkan oleh pasukan berkuda Scythian, yang diperintah oleh penghulu Sogdian  Spitamenes . Ia membuktikan bencana ketenteraan terbesar dalam kerjaya Alexander. Lebih teruk adalah untuk mengikuti.

Kematian Cleitus

Pada akhir 329 SM Alexander memutuskan untuk menyerahkan kawalan wilayah Sogdia yang menyusahkan kepada  Cleitus  'The Black', komander yang telah menyelamatkan Alexander di Granicus 5 tahun sebelumnya .Tetapi  Cleitus  tidak berpuas hati kerana ditinggalkan untuk mengurus wilayah yang memberontak ini di hujung dunia yang terkenal.

Pada malam sebelum dia menyandang jawatannya, pada jamuan  di  Samarkand moden, jeneral itu dengan mabuk memarahi Alexander untuk pelantikan itu. Dia juga menyerang  sikap raja muda itu: dia mengamalkan amalan Parsi tertentu dan mencemuhnya terhadap pencapaian ayahnya Philip.

Dalam keadaan mabuk, Alexander mengambil tombak dan menyerbu Cleitus, membunuhnya.

Kematian Cleitus.

Kedamaian yang tidak stabil

Bagi Alexander dan tenteranya, dua tahun mereka yang dihabiskan di Uzbekistan zaman moden membuktikan  yang paling sukar daripada  mereka keseluruhan kerjaya. Pemberontakan itu akhirnya dapat ditundukkan. Spitamenes  dikhianati dan dibunuh dan Alexander berkahwin dengan Roxana, anak perempuan ketua Sogdian yang berkuasa, untuk memulihkan rasa kestabilan di rantau itu.

Namun begitu, poket penentangan yang besar masih kekal, dan Alexander terpaksa meninggalkan garrison yang besar – sebahagian besarnya terdiri daripada tentera upahan Yunani yang enggan – untuk mengekalkan ketenteraman di sempadan yang menyedihkan ini.

Dengan itu tentera besar bertolak dari Sogdia  dan Bactria dan meneruskan ke timur, merentasi pergunungan Hindu Kush ke India.