Do siječnja 329. pr. Kr. Aleksandar je ulazio u petu godinu svoje azijske kampanje. Već je  osvojio nekoliko izvanrednih pobjeda   i zapovijedao carstvom koje se protezalo od Grčke do Irana.

Najteži dio njegove kampanje tek je uslijedio.

Progon pretendenta

U travnju, nakon što je osnovao još jednu Aleksandriju, Aleksandar je krenuo sa svojom vojskom preko Hindu Kusha u Baktriju, regiju poznatu po mnoštvu moćnih naselja koja su bila razasuta obalama Oksusa Rijeka.

Iz te se pokrajine perzijski pretendent Bes nadao okupiti znatnu vojsku i suprotstaviti se svom progonitelju. Međutim, Baktrijci su mislili drugačije.

Umjesto otpora, grad za gradom raširenih ruku dočekivao je makedonskog kralja i njegovu vojsku. Bessus je bio prisiljen pobjeći na sjever, preko Oxusa u uglavnom negostoljubivu Sogdiju. Alexander je nastavio svoju potjeru.

Bessusova stvar ubrzo je izgubila na snazi. U ljeto 329. pr. Kr. perzijski pretendent je izdan i predan Aleksandru na brutalno pogubljenje. Bio je posljednji vojskovođa koji je izazivao Aleksandra za perzijsku krunu.

Kažnjavanje Besusa.

'Najdalje'

Nakon što je slomio Besusa, Aleksandar je nastavio prema sjeveru do rijeke Jaxartes, danas Syr Darya. S onu stranu rijeke nalazile su se zemlje nomadskih plemena i stepe: takozvani 'istočni Skiti' ili Sake. Bilo je ovdjeda je Aleksandar odlučio označiti sjeveroistočnu granicu svoga carstva.

Na južnoj obali Jaxartesa podigao je novi grad: Alexandria-Eschate  (Aleksandrija najudaljenija). Njegova je primarna svrha bila da čvrsto motri na novu granicu. Bila je to užasna pogreška.

Sogdijanski ustanak

Veliki bijes izbio je među domaćim Sogdijancima i Skitima na sjeveru. Desetljećima su ova dva naroda živjela skladno jedni uz druge; sada je Aleksandrovo stvaranje ovog urbanog bedema ugrozilo ovu povijesnu vezu. Napalivši Aleksandra, Sogdijci i Skiti ujedinili su se kako bi vodili opaki gerilski rat protiv njegove vojske.

Bjesnio je pune dvije godine, destabilizirajući pokrajinu do srži i pokazavši se vrlo skupim za Aleksandra i njegove ljude. Tamo gdje je makedonski kralj izvojevao odlučujuću pobjedu, drugdje su njegovi pomoćnici pretrpjeli sramotne, demoralizirajuće poraze.

Krajem 329. pr. Kr., 2 000 vojnika – uglavnom grčkih plaćenika – namamili su u zamku i uništile skitske konjičke snage, kojima je zapovijedao sogdijski poglavica  Spitamen. To se pokazalo kao najveća vojna katastrofa u Aleksandrovoj karijeri. Još je gore slijedilo.

Kleitova smrt

Krajem 329. pr. Kr. Aleksandar je odlučio dodijeliti kontrolu nad problematičnom pokrajinom Sogdijom  Kleitu  'Crnom', zapovjedniku koji je spasio Aleksandra kod Granika 5 godina ranije .Ali  Cleitus  je bio daleko od toga da mu je prepušteno da upravlja ovom buntovnom regijom na dalekom rubu poznatog svijeta.

Noć prije nego što je trebao završiti svoju dužnost, na banketu  u  današnjem Samarkandu, general je pijano izgrdio Aleksandra zbog imenovanja. Također je napao stav mladog kralja: njegovo usvajanje određenih perzijskih običaja i njegovo ismijavanje postignuća svog oca Filipa.

U pijanom bijesu Aleksandar je uzeo koplje i projurio  Kleita  kroz njega, ubivši ga.

Kleitova smrt.

Nestabilan mir

I za Aleksandra i njegovu vojsku, dvije godine provedene u današnjem Uzbekistanu pokazale su se  najtežima od  njihovih cijele karijere. Pobuna je na kraju ugušena. Spitamen je izdan i ubijen, a Aleksandar je oženio Roxanu, kćer moćnog sogdijskog poglavice, kako bi vratio osjećaj stabilnosti u regiju.

Ipak, ostali su veliki džepovi otpora i Aleksandar je bio prisiljen napustiti golemi garnizon – koji se uglavnom sastojao od nevoljkih grčkih plaćenika – kako bi održavao red na ovoj bijednoj granici.

S tim je velika vojska napustila Sogdiju i Baktriju i nastavila na istok, preko planina Hindu Kush u Indiju.